明を目的として合成グルココルチコイドであるデキサメタゾンを用いたin vitro ..

る合成グルココルチコイドのデキサメタゾン13)を用いたin vitro および in vivo実

デキサメタゾンはプレドニゾロンと比較して、病院や救急外来を受診してから2時間後と6時間後のクループスコアに改善を認めず、おそらくクループによる再診や（再）入院をほぼ半分に減少させた。グルココルチコイドの追加投与は、プレドニゾロンと比較してデキサメタゾンが有利であった。デキサメタゾン0.15 mg/kgと比較して、標準用量である0.60 mg/kgは，病院または救急部受診後24時間におけるクループスコアリングスケールで評価したクループの重症度をおそらく低下させた．しかし、2時間、6時間、12時間後のクループスコアリングスケール、小児の再診や（再）入院、病院や救急外来での滞在時間については、群間で重要な差を見出すことはできなかった。エピネフリンなどの他の薬剤の使用、グルココルチコイドの補充、呼吸を助けるためのチューブの使用などの追加治療の必要性は、デキサメタゾン0.15mg/kgと0.60mg/kgで差はなかった。新たに組み入れられた試験では、グルココルチコイドの使用による重篤な有害事象は報告されていない。

ヒトのグルココルチコイド受容体結合親和性を比較した試験5）においてブデソニドはデキサメタゾンよ

1964年から2021年までに発表された0歳から18歳の子ども5,888人を対象とした45件の研究に対し、1,323人の子どもを対象とした2件の新しい研究を含めた。今回使用されたグルココルチコイドは、ブデソニド、デキサメタゾン、プレドニゾロンの3種類である。最新の1件の研究では、ブデソニドとデキサメタゾンの有効性が比較された。もう1件の新しい研究では、デキサメタゾンとプレドニゾロンの有効性、およびデキサメタゾンの少量投与（0.15mg/kg）とデキサメタゾン0.60mg/kgとを比較した。デキサメタゾンの投与量を比較した新しい研究のデータを、同じ比較を行った以前からレビューに含まれている研究に追加した。

1964年から2021年までに発表された0歳から18歳の子ども5,888人を対象とした45件の研究に対し、1,323人の子どもを対象とした2件の新しい研究を含めた。今回使用されたグルココルチコイドは、ブデソニド、デキサメタゾン、プレドニゾロンの3種類である。最新の1件の研究では、ブデソニドとデキサメタゾンの有効性が比較された。もう1件の新しい研究では、デキサメタゾンとプレドニゾロンの有効性、およびデキサメタゾンの少量投与（0.15mg/kg）とデキサメタゾン0.60mg/kgとを比較した。デキサメタゾンの投与量を比較した新しい研究のデータを、同じ比較を行った以前からレビューに含まれている研究に追加した。

グルココルチコイドであるデキサメタゾンは術後の悪心・嘔吐を予防するが，手術部位感染のリスクを上昇させる可能性への懸念がある．

糖質コルチコイド（Glucocorticoid、グルココルチコイド）の薬は炎症や自己免疫疾患を治療するため広く処方されており、最近ではCOVID-19（SARSコロナウイルス2型感染症）の重症患者の治療にも用いられている。COVID-19は、発熱や息切れなどの症状から、多臓器不全などの重い合併症への急速に進行する。重症患者は「サイトカインストーム」（cytokine storm）を経験するが、このときにはもはやコロナウイルスに対する炎症反応を抑えることはできず、サイトカイン（炎症の分子メッセンジャー）の異常な産生がさらなる合併症を引き起こしてしまう。臨床試験では、糖質コルチコイド受容体に結合する強力な抗炎症薬であるデキサメタゾン（dexamethasone）を低用量で投与することにより、COVID-19入院患者の死亡率が低下したことが示されている。

急性リンパ性白血病（ALL）は、血液のがんであり、特に小児に多く見られる疾患です。現在の治療法にはデキサメタゾン（Dex）という薬が広く使われていますが、さらなる治療効果の向上が課題となっています。本研究では、中国伝統医学のHuai Qi Huang（フアイア）が注目されました。Huai Qi Huangは、ALL細胞においてグルココルチコイド受容体α（GRα）の発現を増加させる作用を持ちます。この受容体の活性化により、Dexが細胞死（アポトーシス）を誘導しやすくなり、細胞増殖が抑制されました。研究結果から、Huai Qi HuangはDexの治療効果を増強する補助療法として有望であり、ALL患者の治療選択肢を拡大する可能性が示されています。この発見は、ALL治療に新たな可能性を提供する重要な成果です。

モンであるグルココルチコイド（GC）として働く薬剤デキサメタゾンは、瞬発

本研究では、Huai Qi Huang（フアイア）が急性リンパ性白血病（ALL）細胞において、デキサメタゾン（Dex）の効果を増強するメカニズムを評価しました。Huai Qi Huangはグルココルチコイド受容体α（GRα）の発現を上昇させることで、Dexによるアポトーシスと細胞増殖抑制効果を高めました。これにより、Huai Qi HuangとDexの併用がALL治療の新たな戦略となる可能性が示されました。

グルココルチコイドは、プラセボ（ダミー治療）と比較して、2時間後のクループの症状を軽減し、入院期間を短縮し、再診率や（再）入院率を低下させるというエビデンスに変わりはない。デキサメタゾンの0.15mg/kgの少量投与は、標準用量である0.60mg/kgと同等の効果が期待できる。クループに対する低用量デキサメタゾン0.15mg/kgの有効性に関するエビデンスを強化するために、さらなる研究が必要である。小児のクループの治療にはグルココルチコイドが有効であると結論づけた。

グルココルチコイドの作用不足を認める場合にはデキサメタゾンの補

グルココルチコイドは、プラセボ（ダミー治療）と比較して、2時間後のクループの症状を軽減し、入院期間を短縮し、再診率や（再）入院率を低下させるというエビデンスに変わりはない。デキサメタゾンの0.15mg/kgの少量投与は、標準用量である0.60mg/kgと同等の効果が期待できる。クループに対する低用量デキサメタゾン0.15mg/kgの有効性に関するエビデンスを強化するために、さらなる研究が必要である。小児のクループの治療にはグルココルチコイドが有効であると結論づけた。

Table of contents 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 ステロイド高血糖の頻度 副腎皮質ステロイドが各臓器に与える影響（糖代謝関連） ステロイドによる高血糖の危険因子 ステロイドの種類ごとのグルココルチコイド作用の違い ステロイド投与時の血糖変動 ステロイド投与時の血糖管理 ステロイド投与時の血糖管理：薬剤について デキサメタゾンを間欠的に投与する場合（抗がん治療など） デキサメタゾンを間欠的に投与する場合（インスリン投与の一例） Take Home Messages

強力な抗炎症作用を有する合成グルココルチコイド，デキサメタゾン

グルココルチコイドであるデキサメタゾンは術後の悪心・嘔吐を予防するが，手術部位感染のリスクを上昇させる可能性への懸念がある．

デキサメタゾンは核内受容体の一種であるグルココルチコイド受容体

グルココルチコイドの作用不足を認める場合にはデキサメタゾンの補充を行うが、症状のない場合には特に治療は行わない

チコイド作用 (グルココルチコイド作用)として抗炎症作用、抗アレルギー ..

私たちはこれまでに、道管分化をマスター因子としてNACドメイン転写因子をコードするVND6、およびVND7を同定した（Kubo et al., 2005, Genes Dev.; Yamaguchi et al., 2008, Plant J）。
そこで本研究では、これらマスター因子にヘルペルウイルスVP16の転写活性化ドメイン、およびラットのグルココルチコイドレセプタードメインを融合させることで、デキサメタゾン（DEX）依存的に活性が誘導されるコンストラクトを構築し、形質転換体を作出した。まず、シロイヌナズナに導入した形質転換体では、DEX処理することにより、植物体全体が白色化し死んでしまった。植物体を観察したところ、ほとんどの細胞が二次細胞壁を持つ道管細胞へと分化転換していた（図）。また、道管分化に関与する酵素や転写因子の多くがDEX処理により発現が誘導されており、二次細胞壁に多く含まれる多糖であるキシラン蓄積量も増加していた。さらに、このコンストラクトをシロイヌナズナやタバコの培養細胞やポプラに導入したところ、それぞれDEX依存的に分化転換した道管細胞が観察された。特に、タバコBY-2細胞において90％以上の細胞が分化転換するラインを確立することに成功した。

これらの結果は、今回構築したコンストラクトが、道管細胞分化の分子機構を解析するうえで非常に有効であることを強く示している。

グルココルチコイドは細胞内でグルココルチコイドレセプターと ..

グルココルチコイド抵抗症 本疾患は、ステロイドホルモン受容体異常症の一つで、生理的濃度のコルチゾールに対し、完全あるいは不完全な臓器応答性の低下を示す家族性あるいは散発性に認められる疾患である。しかし、慢性的な高コルチゾール血症を呈するにもかかわらず、満月様願貌、中心性肥満、buffalo hump、 皮膚線条などのクッシング症候群に特徴的な徴候を欠く。またコルチゾールの生合成、分泌には異常がない病態である。 グルココルチコイドの作用は生命維持に不可欠であるため、もし重症型のこの病気が胎児に存在すると、出生前後でほとんどの場合死亡しているものと考えられ、正確な発症頻度は不明である。比較的軽症型の場合にのみ発育が可能と思われる。しかし、この場合も極めて稀な病態であり、現在までに世界中で6家系、8散発例が報告されているのみである。家族性発症例では常染色体優性遺伝形式をとる。 グルココルチコイド受容体はホルモン依存性の転写調節因子である。 この受容体遺伝子に生じた変異のために、受容体に対するホルモン親和性の低下、熱不安定性、DNA結合能の低下、受容体数の減少など受容 体蛋白の質的、量的異常が生じ、その機能が障害されることが主因である。現在までに6家系、8孤発例で明らかにされているグルココルチコイド受容体遺伝子の変異は、点突然変異あるいは３ないし４ 塩基対の短い欠失である。しかしながら、明らかな変異を見いだせない 症例も存在することから、グルココルチコイド受容体遺伝子の変異だけがこの病態の原因とすることは困難である。この受容体の作用機構にかかわるその他の因子の異常も、本症において今後明らかにされる可能性がある。 慢性的に高コルチゾール血症が存在するにもかかわらず、クッシング 症候群にみられる特徴的な徴候を呈さない。血漿ACTH値は正常〜高値であり、日内変動、ストレス応答性は保たれている。デキサメサゾン抑制性はみられない。ACTH過剰による副腎アンドロゲン過剰の過剰が起こり、女児では外性器形成異常、思春期早発症、ニキビ、不妊、男性型脱毛、生理不順、男児ではAdrenal rest tumor、乏精子症が生じる。また、ミネラルコルチコイド作用の過剰に基づく代謝性アルカローシス、低カリウム性高血圧や低カリウム血症、などをみる場合もある。臨床症状は、ほとんど無症状から重度の症例まで様々である。 ACTH過剰分泌を抑制し、ミネラルコルチコイド、副腎アンドロゲンの過剰を抑制することを目的とする。ミネラルコルチコイド作用を有しないデキサメタゾンの高用量（1-3mg/日など）の補充を行う。無症状で正常血圧など症状のない場合には特に治療は行わない。一般に予後は良好と考えられるが、現時点において本症の長期予後に関する報告はない。

臨床ではプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾンなどの合成ステロイド薬がよく用いられる。

学習と記憶は、シナプスの再編を伴い、慢性ストレスにより損なわれる。しかし、ストレスホルモンであるグルココルチコイドの急性分泌は、樹状突起棘（スパイン）の形成を促進することで、マウスの学習を改善する。感覚運動錘体ニューロンで緑色蛍光タンパク質（GFP）を過剰発現しているマウスにおいて、回転棒（rotarod）上で運動協調を訓練させた後、Listonらは、in vivoイメージングを用い、グルココルチコイド分泌の正常な概日周期性の変動が、スパインの形成および維持を異なる機構で促進することを示した。グルココルチコイドの周期性変動は、概日時計と同調しており、活動期に1つのピーク、非活動期に1つのトラフを示した。グルココルチコイドのピーク時にrotarodで訓練されたマウスは、トラフの期間に訓練されたマウスと比較して、スパインの形成が増加していた。訓練直後にコルチコステロンを注入すると、両群でスパイン形成が増加した。これに対し、使用用量では血液脳関門を通過しない合成グルココルチコイドであるデキサメタゾンにより内因性グルココルチコイドの分泌を抑制すると、デキサメタゾン不在下ではグルココルチコイドのピークが生じたであろう期間に訓練された群で新しいスパインの形成が阻害された。グルココルチコイドのトラフが生じた期間にコルチコステロンを注入すると、新しく形成されたスパインが不安定化し、高用量グルココルチコイドを反復投与すると既存のスパインの消失が亢進され、いずれの処理でもrotarodの成績が損なわれた。コルチコステロンを大脳皮質に直接投与すると、急速なスパイン形成が誘導され、これは、転写阻害剤アクチノマイシンDの影響を受けなかったが、2型コルチコステロイド受容体［グルココルチコイド受容体（glucocorticoid receptor：GR）］拮抗薬ミフェプリストンにより阻害されことから、GRによる非転写的制御が示唆された。非処理マウスおよびアクチノマイシンDに曝露したマウスの大脳皮質において、スパイン形成は、アクチン安定化キナーゼLIMK1およびその基質コフィリンのリン酸化の増加と相関した。初代神経細胞培養におけるコルチコステロンにより誘導されるLIMK1またはコフィリンのリン酸化は、GRがノックダウンされると消失した。さらに、コルチコステロン誘導性のスパイン形成は、LIMK1^–/–マウスで抑制された。対照的に、コルチコステロン投与後のスパイン消失は、遅延した累積的な過程であり、アクチノマイシンDによって阻害されたが、ミフェプリストンの影響は受けなかった。1型コルチコステロイド受容体［鉱質コルチコイド受容体（mineralocorticoid receptor：MR）］作動薬アルドステロンの直接投与は、スパイン剪定の速度を増加させ、これは、アクチノマイシンDと共に処理することで阻害された。基底および学習誘導性のスパイン剪定速度はいずれも、MR拮抗薬スピロノラクトンの投与により低下した。合わせると、この結果から、学習により誘導されるスパイン形成は、グルココルチコイドがピークになる期間中に、GRおよびキナーゼ依存性の機構により媒介されるのに対し、スパインの維持および記憶保持は、グルココルチコイドの存在量が低い期間を必要とし、別のMRおよび転写依存性の機構によって媒介される。

[PDF] デキサメタゾン COVID-19 小児患者に対する治療薬としての位置付け

末梢器官の概日時計は、代謝の合図によって設定される。Lamiaら（Bassによる解説記事も参照）は、概日時計が代謝を調節するかどうかについて検討し、概日時計の構成成分であるクリプトクロムタンパク質のCry1とCry2が、グルココルチコイド受容体などのさまざまな核内ホルモン受容体と相互作用することを見出した。Cry1のグルココルチコイド受容体との相互作用は、合成グルココルチコイドであるデキサメタゾンによって増強され、グルココルチコイド受容体のルシフェラーゼレポーター遺伝子に対する転写活性化能を低下させた。野生型マウスの線維芽細胞と比べて、両クリプトクロムを欠損するマウス（cry1^-/-;cry2^-/-）の線維芽細胞をデキサメタゾン処理すると、転写抑制される遺伝子の数が減少し、転写活性化される遺伝子が増加し、特定の標的遺伝子（sgk1、血清／グルココルチコイド調節キナーゼ1をコードする）の転写活性化の程度が増大した。夜間には、糖新生酵素ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ1をコードする遺伝子pck1の発現を誘導するグルココルチコイドの効果が低下しており、デキサメタゾン処理後の夜間には、pck1プロモーター内のグルココルチコイド応答配列へのCry1やCry2の結合が増加した。さらに、デキサメタゾンによって引き起こされるpck1の発現誘導は、cry1^-/-;cry2^-/-マウスの肝臓において、野生型マウスの肝臓と比べて増加した。cry1^-/-;cry2^-/-マウスでは、野生型マウスと比べて、長期デキサメタゾン処理による内因性コルチコステロン産生抑制の程度が小さかったことから、クリプトクロムが、グルココルチコイド合成を抑制するネガティブフィードバックに関与することが示唆される。また、長期デキサメタゾン処理によって、cry1^-/-;cry2^-/-マウスでは野生型マウスと比べて、より顕著な空腹時高血糖と耐糖能異常も誘発された。このように、クリプトクロムは、グルココルチコイド受容体を介する転写を抑制することによって、グルコース代謝を抑制する。

グルココルチコイドは、細胞内のグルココルチコイド受容体に結合して遺伝子の転写を調節

デキサメタゾンはプレドニゾロンと比較して、病院や救急外来を受診してから2時間後と6時間後のクループスコアに改善を認めず、おそらくクループによる再診や（再）入院をほぼ半分に減少させた。グルココルチコイドの追加投与は、プレドニゾロンと比較してデキサメタゾンが有利であった。デキサメタゾン0.15 mg/kgと比較して、標準用量である0.60 mg/kgは，病院または救急部受診後24時間におけるクループスコアリングスケールで評価したクループの重症度をおそらく低下させた．しかし、2時間、6時間、12時間後のクループスコアリングスケール、小児の再診や（再）入院、病院や救急外来での滞在時間については、群間で重要な差を見出すことはできなかった。エピネフリンなどの他の薬剤の使用、グルココルチコイドの補充、呼吸を助けるためのチューブの使用などの追加治療の必要性は、デキサメタゾン0.15mg/kgと0.60mg/kgで差はなかった。新たに組み入れられた試験では、グルココルチコイドの使用による重篤な有害事象は報告されていない。

NR3C1 (GR) [HSA:2908] [KO:K05771] · パスウェイ

パリ地域にある 3 ヵ所の周産期センターにおいて，1993 年 1 月～1996 年 12 月までに妊娠 24 週から 31 週までの期間に生産児として産まれた 883 例の新生児のコホートを後ろ向きに解析した．361 例の新生児の母親は分娩前にベタメタゾンの投与を受け，165 例の新生児の母親は分娩前にデキサメタゾンの投与を受けていたが，357 例の新生児の母親はグルココルチコイドの投与は受けていなかった．これらの三つの新生児群における嚢胞性脳室周囲白質軟化症の割合を，交絡因子で補正した単変量（bivariate）および多変量解析によって比較した