加齢に伴う長期記憶障害を回復させるメラトニン脳内代謝産物の効果と健康食品への展開 ..
リンパ球を刺激する作用があるため、自己免疫疾患（慢性関節リュウマチなど）や悪性リンパ腫や白血病など免疫細胞の腫瘍の場合は、メラトニンの服用は病気を悪化させる可能性があるため使用できません。血液凝固を抑える作用があるため、血液凝固に異常がある場合や、ワーファリンのような血液凝固を阻害する薬を服用中は注意が必要です。 血圧を低下させる作用があるため、降圧剤を服用中は注意して服用します。
これらの点に注意していれば、副作用はほとんど無く、がん治療にメラトニンの使用はメリットが高いと言えます。がん治療には１日１回、就寝前に10〜40mgを目安に服用します。
副作用がほとんどないので、１日100mg以上の高用量のメラトニンの投与も検討されています。高用量のメラトニンでがん細胞のHIF-1活性を十分に低下させれば、がん細胞の増殖を抑制できる可能性があります。
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HIFによる破骨細胞の調節機構－キンギョの再生鱗を用いて－2022
メラトニンは免疫力や抗酸化力を高めてがんに対する抵抗力を増強するだけでなく、。
メラトニンには、がん細胞の増殖・転移を阻害する作用が報告されています。例えば、がん細胞による成長因子の取り込みを阻害する作用、テロメラーゼ活性を阻害してがん細胞のアポトーシスを誘導する作用、がん抑制因子のP53の発現を制御する効果などが報告されています。
メラトニンは培養細胞を使った研究で、乳がん細胞のp53蛋白（がん抑制遺伝子の一種）の発現量を増やし、がん細胞の増殖を抑制することが報告されています。
。腫瘍組織における血管新生は低酸素が引き金となります。低酸素はという転写因子の活性を高めます。HIF-1は血管内皮増殖因子（VEGF）やエンドセリンなど血管新生に必要な遺伝子の発現を促進します。。
HIF-1は各種解糖系酵素、グルコース輸送蛋白、血管内皮細胞増殖因子(VEGF)、造血因子エリスロポイエチンなど、 多くの遺伝子の発現を転写レベルで制御し、細胞から組織・個体にいたる全てのレベルの低酸素適応反応を制御しています。
HIF-1はがん細胞においての発現を亢進して解糖を促進します。さらにHIF-1はピルビン酸脱水素酵素キナーゼの発現を誘導することによってピルビン酸脱水素酵素（ピルビン酸からアセチルCoAを作る酵素）を阻害し、ミトコンドリアでの酸化的リン酸化を阻害します。その結果、がん細胞の増殖シグナルを活性し、増殖を促進します。
また、エストロゲン依存性のMCF-7乳がん細胞を使った実験で、エストロゲンとエストロゲン受容体の複合物が核内のDNAのエストロゲン応答部位に結合するところをメラトニンが阻害することによって、エストロゲン依存性の乳がん細胞の増殖を抑えることが報告されています。
動物実験では、乳がん、前立腺がん、悪性黒色腫、白血病などで、がんの増殖を抑える効果が示されています。
1970年代には臨床試験での有効性が報告されてきました。
メラトニンは松果体以外にも、消化管、網膜、胸腺、骨髄、白血球などでも合成されています。
睡眠や日内リズムの調整以外に、免疫機能の制御、フリーラジカル消去や抗酸化酵素の産生誘導などの抗酸化作用を持っています。メラトニンの抗がん作用については様々な作用メカニズムが報告されています。
ここでは、メラトニンがワールブルグ効果を抑制する機序として「」という効果を解説します。
メラトニンがなぜワールブルグ効果（好気生解糖）を阻害するかというメカニズムについては、まだはっきりと判っているわけではありません。
がん細胞のワールブルグ効果を成立させる最も重要な因子はです。
メラトニンは抗酸化作用によってHIF-1の活性化を阻害するという報告があります。メラトニンは自然界で最強の抗酸化剤と言われています。この抗酸化作用によってHIF-1の活性化を抑制し、ワールブルグ効果を抑制するというメカニズムです。
このメカニズムを理解するために、HIF-1の活性化のメカニズムから説明します。
腎性貧血に対するHIF-PH阻害薬モリデュスタットを発売／バイエル薬品 ..
がん細胞の代謝の特徴は、酸素が十分に利用できる状況でも、酸素を使わない解糖系が亢進し、ミトコンドリアでの酸素を使ったエネルギー産生（酸化的リン酸化）が抑制されていることです。つまり、酸素があっても、あたかも低酸素のような代謝を行っているわけです。
このような代謝の特徴の根本的なメカニズムは、がん細胞では酸素濃度とは関係なく、恒常的にHIF-1が活性化しているためです。つまり、がん細胞では恒常的に低酸素シグナルがオンになっているということです。その理由は、がん細胞で活性化されているmTORC1やSTAT3がHIF-1の産生を促進するからです。
がん細胞の増殖シグナル伝達系であるPI-3キナーゼ/Akt/mTORC1シグナル伝達系においてmTORC1はHIF-1のタンパク質の産生（mRNAからタンパク質の翻訳）を促進します。
また、増殖因子やサイトカインで活性化されるSTAT３という転写因子はHIF-1遺伝子の転写を亢進します。
はリボソームの生合成を促進するをリン酸化して活性化する作用によって蛋白質合成を促進し、HIF-1タンパク質の産生を増やします。
一方、は、様々な増殖因子やサイトカインを中心とする細胞外からの刺激によって活性化されたJAKなどのチロシンキナーゼによってリン酸化を受けると２量体を形成し、核内に移行してさまざまな遺伝子の発現を誘導します。
STAT転写ファミリーには７種類が存在しますが、特にSTAT3はほとんどすべての固形がんで活性化されており、細胞のがん化に重要な働きをすることが分かっています。
STAT3はHIF-1の遺伝子発現（転写）を促進することが知られています。つまり、がん細胞で活性が亢進しているmTORC1とSTAT３はHIF-1タンパク質の産生量を相乗的に高めることが報告されています（下図）。
HIF-1αタンパク質の発現量が増えても、HIF-1αの分解に関与するプロリル・ヒドロキシラーゼ（prolyl hydroxylase）やVHL（von Hippel-Lindau）タンパク質が正常に働けばHIF-1の活性亢進を抑制できますが、がん細胞ではプロリル・ヒドロキシラーゼやVHLの発現低下や遺伝子変異によってHIF-1αの分解過程に異常を起こしていることが多いので、HIF-1αは恒常的に高いレベルに亢進しています。
がん患者ではTh2サイトカインが優位になっており、このTh2サイトカインの優位性が腫瘍の進展と関連していることが知られています。 したがって、。
IL-2の産生によってが活性化されます。はがん細胞を攻撃して排除する働きがあります。?
メラトニンはの発現を促進することによって、樹状細胞やマクロファージからのT細胞への抗原提示を促進することが報告されています。
メラトニンはリンパ球内のの産生を増やしてリンパ球の働きを高める効果が報告されています。メラトニンは免疫細胞を活性化するだけでなく、抗がん剤によるダメージからリンパ球や単球を保護する効果もあります。この効果はメラトニンの抗酸化作用が関与しています。
ストレスによる免疫力の低下を抑え、感染症に対する抵抗力を高める効果が、動物実験で示されています。臨床試験では、。
以上のように、
ただし、。
松果体はメラトニン分泌を介してサーカディアンリズムを調節する器官である。 ..
メラトニンは正常細胞のミトコンドリアで合成されます。アセチルCoAはメラトニン合成の律速酵素であるに必要です。
メラトニンがグルコース酸化を細胞質（解糖）からミトコンドリア（酸化的リン酸化）に切り替える作用は、がん細胞内でのメラトニンの産生を高め、HIF-1の活性を阻害し、ワールブルグ効果の是正に寄与する可能性があります。
STAT-3を阻害する物質として、オーラノフィン、ジインドリルメタン、セレコキシブがあります。（、参照）
mTORC1の阻害剤としてラパマイシンがあります。（参照）
つまり、HIF-1αの発現と活性を阻害する方法として、オーラノフィン、ジインドリルメタン、セレコキシブ、ラパマイシンの組合せは有効かもしれません。メラトニンもHIF-1の活性化を阻害するという報告があります。
が低酸素誘導性因子（hypoxia-inducible factor：HIF）であ
【要旨】
グルコースはすべての細胞にとって不可欠な栄養素であるが、その代謝は細胞の表現型に依存する。通常、細胞質における解糖の産物であるピルビン酸はミトコンドリアに輸送され、ピルビン酸脱水素酵素複合体によって不可逆的にアセチル補酵素A（アセチルCoA）に変換される。
しかし、一部の病的細胞では、。この代謝の変化は好気性解糖（ワールブルク効果）と呼ばれ、固形腫瘍や他の病的細胞で一般的に見られる。
ミトコンドリアの酸化的リン酸化から好気性解糖への切り替えは、ATPの迅速な生成と、細胞の増殖に必要なヌクレオチドを提供するペントースリン酸経路の活性化により、病的細胞に利点をもたらす。
と呼ばれる分子は、好気性解糖を阻害し、細胞をより健康的な表現型に変換する。グリコリティックスは、低酸素誘導因子-1α（HIF-1）を阻害することによってピルビン酸脱水素酵素複合体の阻害を取り除き、ピルビン酸のアセチルCoAへのミトコンドリア内変換を可能にする。
。ここでは、グリコリティックスとしてのメラトニンの機能が、さまざまな病気の抑制におけるメラトニンの作用を説明することを提案する。つまり、
【要旨】
松果体から産生されるインドラミンであるメラトニンは、さまざまな身体機能に関与し、抗腫瘍作用などの多様な生物学的活性を有することが示されている。血管新生阻害は、メラトニンがその抗腫瘍効果を発揮するメカニズムの1つある。
血管新生の増加は腫瘍進行の主な特徴であり、したがって血管新生阻害はがん治療における重要なステップである。
メラトニンは、がん細胞への栄養素と酸素供給を標的にするためにさまざまなメカニズムで作用している。転写レベルでは、低酸素誘導因子-1α（HIF-1α）およびその制御下にある遺伝子、例えば血管内皮増殖因子（VEGF）は、血管新生の阻害のためのメラトニンの主な標的である。
メラトニンの血管新生抑制作用はまた、VEGFR2の活性化および発現を阻害する作用も関与している。
さらに、メラトニンのその他の血管新生抑制メカニズムには、内皮細胞遊走と浸潤と脈管形成の阻害が含まれる。
本研究では、メラトニンによって媒介される血管新生阻害の経路と、in vitroとin vivoの両方における様々な種類のがんにおける原因となる血管新生阻害のメカニズムを検討した。
マウス骨組織におけるメラトニン受容体の局在と日内変動に関する形態学的検討 ..
メラトニンは細菌やプランクトンや植物を含めて、自然界に広く存在し、生物の進化において、最も古くから存在する生体活性物質の一つと考えられています。
メラトニンは多くの生物において、睡眠の制御や体の日内リズムの調整に働いていますが、その他にも多彩な生理活性を持っています。
メラトニンは光を感知して体内に昼夜のシグナルを送るセンサーとして働きます。
哺乳動物では、メラトニンは光刺激を受けた視交叉上核からのシグナルによって脳の松果体から分泌され、視床下部に作用して睡眠が始まります。
としては、自然界で最も強力なフリーラジカル消去活性を有すると言われています。植物では、油の多い種子に多く含まれ、紫外線が多く当たる植物に多いという報告があります。
メラトニン受容体は７回膜貫通型の一種です。
GPCRは多くの種類の細胞に分布しており、光・匂い・味などの外来刺激や、神経伝達物質・ホルモン・イオンなどの内因性の刺激を感知して細胞内に伝達する役割を担っています。
例えば、光を感じて視覚に関わるロドプシン、におい物質に作用する嗅覚受容体、さまざまな生理現象を司る神経伝達物質（アドレナリン、ヒスタミン、セロトニンなど）の受容体などは全てGPCRの仲間です。
GPCRは酵母や原虫など単細胞の真核細胞でも外界の情報伝達に重要な働きを担っています。多細胞生物では進化の過程でさらに多くの種類のGPCRを持つようになっています。
人間ではGPCR遺伝子は1000種類以上が見つかっており、個々のGPCRは特定のシグナルに特異的に反応して生理機能を引き起こします。
メラトニンが作用するGプロテイン共役型受容体が存在することは、生物の進化の歴史の早い段階から、メラトニンは細胞のシグナル伝達系において重要な役割を担っていることを意味しています。
メラトニンは細胞の生体防御やストレス抵抗性や増殖や生存などに重要な働きを行っているのですが、その作用機序などは十分に解明されていません。
生物が昼夜を識別するメカニズムが必要なことは直感的には理解できますが、その生物学的意義は不明です。
動物界では睡眠と覚醒のサイクルは恒常性維持と生存に重要です。
昼間は紫外線から防御し、様々な危険を感知して逃避しなければなりません。
睡眠というのは、周囲の環境を察知する感覚から脳を切り離す状態です。メラトニンは睡眠を誘導しますが、睡眠状態におけるメラトニンの作用や生物学的意義は不明です。
いずれにしても、生物進化の過程において、かなり早い段階からメラトニンが重要な生理作用を担ってきたことは確かです。人体においても多彩な健康作用が確認されています。（下図）
RNTはARNT/HIF-1αによる血管形成とは独立して直接骨芽細胞の分化を促進する
HIF-1α誘導性のVEGF発現誘導をメラトニンが阻害することが多くの研究で示されていますが、その分子メカニズムに関しては幾つかの説があります。
他の多くの抗酸化剤と異なり、メラトニンには脳や様々な末梢組織の細胞の細胞膜に受容体が存在します。すなわち、メラトニンには、受容体に依存性の作用と非依存性の作用が知られています。
メラトニンには受容体とは非依存性の機序で、腎臓がん細胞において、HIF-1αの分解を促進してタンパク量を減らし、血管新生阻害作用を示すことが報告されています。
このHIF-1αとVEGFの発現を抑制するメラトニンの作用は、主に受容体非依存性の抗酸化作用が関連しています。
メラトニンはフリーラジカルを消去することによって、活性酸素によるPHD酵素の不活性化（PHD酵素の二価鉄イオンを酸化することによって）を阻止し、HIF-1αの分解を亢進してHIF-1αの量を減らします。すなわち、メラトニンはHIF-1αのmRNA量には影響せず、HIF-1αの核への移行を阻止し、HIF-1αとそのco-activatorであるCBPとp300の相互作用を阻害します。
VEGF遺伝子のプロモーター領域のHREにおいて、HIF-1αとコアクチベーターの結合を阻害する作用も知られています。
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内皮増殖因子（VEGF）の産生を抑制して血管新生を阻害する可能性も指摘されています。以下のような論文があります。
[PDF] 「新しい疾患薬理学」追加情報：2020 年承認新薬
急速に増大するがん組織の中で、がん細胞は常に低酸素と低栄養による細胞死の危険にさらされています。そこで、低酸素や低栄養による細胞死を起こさないようにするメカニズムとしてがん細胞はHIF-1活性を高めています。これは、。
HIF-1は(下図のPDK：ピルビン酸脱水素酵素を阻害する)の発現を促進してピルビン酸脱水素酵素(ピルビン酸からアセチルCoAへの変換)の活性を低下させ、さらにピルビン酸から乳酸への嫌気性解糖系に働くの発現を促進する作用があります。
つまり、。さらに、HIF-1は腫瘍特異的なピルビン酸キナーゼ-M2の発現を促進し、解糖系の途中におけるグルコース代謝産物から核酸や脂肪酸やアミノ酸の合成を促進する作用（ペントースリン酸経路の亢進）もあります。
また、HIF-1はがん幹細胞の幹細胞として能力を維持させる作用、上皮-間葉移行や細胞接着因子の遺伝子発現を誘導する作用、VEGFを介する血管新生によりがん細胞の遠隔転移を促進する作用なども知られています。
つまり、HIF-1活性が亢進するとグルコースの取込みと解糖系とペントースリン酸経路が亢進し、ミトコンドリアでの酸化的リン酸化の活性が抑制され、さらに、血管新生が促進され、乳酸の産生が増えると免疫細胞が抑制され、結合組織の分解も促進されて転移や浸潤が起こりやすくなるので、HIF-1活性が高いがんほど予後が悪いと言えます。（下図）
[PDF] 2024 年版 アンチ・ドーピング ガイドブック
◎カラーグラビア：糖尿病足病変
・
・Less amputations through adequate footwear／Eduard Herbst
◎基礎講座：1型糖尿病の基礎研究
◎投稿論文
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◎海外通信
・
◎海外文献紹介
・妊娠糖尿病妊婦における低糖質食スコアと長期的な2型糖尿病発症リスクとの関係について―前向きコホート研究／成宮学
・2型糖尿病を合併した急性期脳梗塞の神経症候重症度に対するメトホルミンの影響／三間洋平
・p16Ink4aにより惹起される膵β細胞の老化はインスリン分泌を増強する／龍岡久登 ほか
・1型糖尿病患者由来幹細胞からの膵β細胞作製／下野名奈子 ほか
・1型糖尿病モデルであるOVE26マウスにおいてHIF-1は腎線維化を引き起こす／信田裕
・メラトニンシグナルの増強は2型糖尿病のリスクファクターとなる／西村渉 ほか
最新海外論文紹介 皮膚科ポータルサイト Dermatology Today
メラトニンは免疫増強作用や抗酸化作用やがん細胞の増殖を抑える作用があるので、
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とは、がん細胞が出すTNF-αなどの炎症性サイトカインなどによって、食欲不振や倦怠感や体重減少などの症状が現れる病態で、がん患者の死期を早める原因となっています。 。 末期がんの緩和治療におけるメラトニンの有効性を検討した臨床試験として以下のような結果が報告されています。
１）抗がん剤に抵抗性を示し転移のある非小細胞性肺がん患者を、緩和治療のみとメラトニン投与（１日10mg、午後７時内服）に無作為の２群に分けて比較したところ、メラトニン投与によりがん細胞の増殖が抑えられ生存率の改善が認められました。 保存的治療のみの患者の平均生存期間が３ヶ月であったのに対して、メラトニンを服用した患者の平均生存期間は６ヶ月であり、１年以上生存した患者は、保存的治療のみが32例中２例であったのに対して、メラトニン服用者では32例中８例でした。
２）緩和治療を受けている転移性脳腫瘍の患者50例を対象にしたランダム化臨床試験では、メラトニン（１日20mg,午後８時服用）によって、１年後の生存率や平均生存期間が著明に改善しました。
3)メラトニン（18mg/day）と魚油（ω３系不飽和脂肪酸）30ml/dayの併用で体重増加の傾向が認められています。（Person, 2005）
４）末期がんにおける緩和医療において、メラトニンを１日20mg服用することによって１年後の生存率が高まることが複数の臨床試験で報告されています。
５）インターフェロン-γなどの多くのサイトカインの産生を調節することによって免疫細胞を活性化する効果が報告されています。
以上のような多くの臨床試験の結果から、 さらに、抗腫瘍免疫の活性を高める方法を組み合せれば、有効ながん治療法になります。（下図）
HIF－2αと創傷治癒(2014-08-04) · HaCaT細胞のミトコンドリア内膜にカリウム ..
◎カラーグラビア：糖尿病足病変
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・Less amputations through adequate footwear／Eduard Herbst
◎基礎講座：1型糖尿病の基礎研究
◎投稿論文
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◎海外通信
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◎海外文献紹介
・妊娠糖尿病妊婦における低糖質食スコアと長期的な2型糖尿病発症リスクとの関係について―前向きコホート研究／成宮学
・2型糖尿病を合併した急性期脳梗塞の神経症候重症度に対するメトホルミンの影響／三間洋平
・p16Ink4aにより惹起される膵β細胞の老化はインスリン分泌を増強する／龍岡久登 ほか
・1型糖尿病患者由来幹細胞からの膵β細胞作製／下野名奈子 ほか
・1型糖尿病モデルであるOVE26マウスにおいてHIF-1は腎線維化を引き起こす／信田裕
・メラトニンシグナルの増強は2型糖尿病のリスクファクターとなる／西村渉 ほか
であるメラトニン等が挙げられる16-21）（表2）． 図3 NADPHオキシダーゼ ..
。つまり、酸素があっても、あたかも低酸素のような代謝を行っているわけです。
このような代謝の特徴の根本的なメカニズムは、がん細胞では酸素濃度とは関係なく、恒常的にHIF-1が活性化しているためです。つまり、。その理由は、がん細胞で活性化されているmTORやSTAT3がHIF-1の産生を促進するからです。
がん細胞の増殖シグナル伝達系であるにおいてはHIF-1のタンパク質の産生（mRNAからタンパク質の翻訳）を促進します。また、増殖因子やサイトカインで活性化されるという転写因子はHIF-1遺伝子の転写を亢進します。
はリボソームの生合成を促進するS6Kをリン酸化して活性化する作用によって蛋白質合成を促進し、HIF-1タンパク質の産生を増やします。
一方、は、様々な増殖因子やサイトカインを中心とする細胞外からの刺激によって活性化されたJAKなどのチロシンキナーゼによってリン酸化を受けると２量体を形成し、核内に移行してさまざまな遺伝子の発現を誘導します。
STAT転写ファミリーには７種類が存在しますが、特にSTAT3はほとんどすべての固形がんで活性化されており、細胞のがん化に重要な働きをすることが分かっています。
。つまり、がん細胞で活性が亢進しているmTORC1とSTAT３はHIF-1タンパク質の産生量を相乗的に高めることが報告されています（下図）。
HIF-1αタンパク質の発現量が増えても、HIF-1αの分解に関与するプロリル・ヒドロキシラーゼやVHL（von Hippel-Lindau）タンパク質が正常に働けばHIF-1の活性亢進を抑制できますが、がん細胞ではプロリル・ヒドロキシラーゼやVHLの発現低下や遺伝子変異によってHIF-1αの分解過程に異常を起こしていることも多いことが報告されています。