せん妄とメラトニン・メラトニン受容体作動薬（ramelteon）

ニスト）を考慮するための、術後せん妄と血中メラトニン濃度の関連性に関する研究、お

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メラトニン受容体作動薬の時間薬理学的な不眠・せん妄予防効果に関するRCT

それ以外の薬剤としては，メラトニンが注目される． せん妄予防には有効だが，入院期間などには有意差はみ

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メラトニン受容体作動薬の時間薬理学的な不眠・せん妄予防効果に関するRCT

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メラトニン受容体作動薬の時間薬理学的な不眠・せん妄予防効果に関するランダム化比較試験

メラトニン受容体作動薬の時間薬理学的な不眠・せん妄予防効果に関するランダム化比較試験

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前向き観察研究で報告したメラトニン受容体作動薬（ラメルテオン）は21時より19時に投与する方が高率に不眠を改善してせん妄を予防できるという時間薬理学的な効果を、前夜不眠・せん妄を呈した患者を対象にRCTで検証する。

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メラトニン受容体作動薬の時間薬理学的な不眠・せん妄予防効果に関するランダム化比較試験

していることを示唆し、せん妄の病因にメラトニン神経伝達の関連があること

せん妄と炎症、酸化ストレス、睡眠覚醒の関係、高齢化にともなうメラトニン分泌の減少、侵襲とコルチゾールやオレキシンの分泌、

●せん妄発症のリスクがある患者には，メラトニン受容体アゴニストなどの予防薬の投与を検討する．

せん妄予防効果: メラトニン受容体アゴニストのラメルテオン、オレキシン受容体拮抗薬のスポレキサント.

セミナー概要／講師

● せん妄に対する薬剤師の取り組み

漠然（漫然）とベンゾジアゼピン系の睡眠薬の服薬指導してませんか？
ベンゾジアゼピン系の睡眠薬のメリット・デメリットをはじめ、オレキシン受容体拮抗薬・メラトニン受容体作動薬の特徴を症例や薬剤師としての取り組みを踏まえてお話しします。

講師：大森 俊和 先生（社会医療法人財団 石心会 川崎幸病院 薬剤部主任 ／ 薬剤師）

● 睡眠薬の副作用予防と服薬指導

睡眠薬ごとに副作用リスクは異なります。副作用を防止するための服薬指導やコミュニケーションのコツなどをお話します。

講師：船見 正範（株式会社パワーファーマシー ／NPO法人 くすりと地域医療を考える会・MEBiUS 薬剤師）

日本薬剤師研修センター（PECS） 1単位
※ 単位を希望する場合、お申し込みの際に、PECS登録済の薬剤師免許番号が必要です。
※ 申込時の注意事項を十分確認の上、お申し込みください。
※PECS単位付与申請は、通常、研修会終了後３日～１週間程度で行います。

具体的なことを少しあげてみましょう。
1つはカーテンをあけて朝日をあびてみることです。朝強い光を浴びることで、体内時計をリセットし、夜にはメラトニンを出してくれてよく眠れることは知られています。
認知症で夜間徘徊する人でも午前中に太陽など強い光をあびることで、夜間の徘徊・せん妄も少なくなり寝てくれるようになります。
逆に夜間では弱い光でも目に入れていると眠れなくなります。遅くまで、パソコン、テレビ、ゲーム、携帯電話などしていると夜はなかなか眠れません。特にコンビニなんかはかなり明るいですね。
しかし、テレビなども見る距離を倍とると、光の量もかなり減り負担は軽減します。
また、学校によく遅刻するお子さんなんかは、窓際で光がよくあたる席だと遅刻が少なくなる可能性もありますね。
このたびは紙面の関係もあり、これ以上具体的な話はできませんが、医学的に効果があるとわかっている1光、2食事、3温度・体温に気をつけて工夫するといい睡眠がとれるようになるでしょう！

試験の概要, : 高齢者の麻酔管理での、レミフェンタニル使用が、術後のせん妄と血清メラトニンに与える影響

術後せん妄は一般的であり､ 罹患率や死亡率の上昇と関連している｡ 多くの症例は予防可能であり､ メラトニンは予防薬として有望である｡

精神病薬は、ドパミン受容体拮抗薬だが、ラメルテオンはメラトニン受容体 1 とメラトニン受容

《今月の特集：せん妄と向精神薬——その功罪》
せん妄を治療する薬剤とせん妄を引き起こす薬剤について最新情報を網羅した特集！！

せん妄の予防や治療に向精神薬を使用する一方で、副作用としてせん妄を引き起こす薬剤もあり注意が必要である。本特集は、せん妄と各向精神薬（抗精神病薬、抗うつ薬、抗てんかん薬・気分安定薬、メラトニン・メラトニン受容体作動薬、ベンゾジアゼピン系薬剤、オレキシン受容体拮抗薬）について最新のエビデンスを紹介し、向精神薬のせん妄への功罪について概観した。

せん妄と向精神薬——その功罪／臨床精神薬理 第26巻07号 星和書店

これまで、抗精神病薬を用いてせん妄を予防したという報告はいくつか見られた。しかし「副作用リスクを無視できない抗精神病薬を、せん妄が起きるかどうか分からない段階で予防のために投与することは考えにくい」（八田氏）。そこで八田氏が着目したのは、メラトニン受容体に作用する不眠症治療薬、ラメルテオン（商品名ロゼレム）だった。

・RASS、CAM-ICU によるせん妄の有無、せん妄発症期間

せん妄はICU患者で人工呼吸期間・ICU滞在期間を延長し、高い死亡割合と関連し医療コストを増やす。ICU患者ではメラトニン分泌が抑制されており、せん妄にはメラトニン分泌が関連していると報告されいている。このためメラトニンを補充することでせん妄が抑制されるという仮説が成り立ち、その可能性が示唆されてきた。しかし、RCTでICU患者にメラトニンを投与することで重症患者のアウトカムを改善するかは検証されていない。
本研究ではICU患者に対して予防的にメラトニンを投与することでICU滞在期間を短縮しアウトカムを改善するという仮説を検証した。

メラトニンは生理的に変動している物質で、夜間に増加して明け方に減少していき ..

この研究では主要項目の結果はnegativeであったが、メラトニン分泌低下患者へのメラトニンの補充というコンセプトは有望な仮説だと考えている。現在主要評価項目をせん妄発症割合とした、メラトニンによるせん妄の予防効果を検証する多施設二重盲検プラセボ対照群RCTであるPro-MEDIC研究が進行中で、2019/3月に終了予定である。この結果をみて、ICU患者へのメラトニン製剤の使用の判断をするつもりである。

メラトニン受容体作動薬にはメラトニン（商品名：メラトベル）と ..

総合病院精神科による多機関共同のRCTおよび前向き観察研究を実施し、メラトニン受容体作動薬およびオレキシン受容体拮抗薬によるせん妄予防効果を世界に先駆けて実証した。成果を踏まえて日本総合病院精神医学会のせん妄の臨床指針を更新している。

[PDF] itsassociationWithdelirium CAM‑ICU .lvs.

ラメルテオンは初めてのメラトニン受容体アゴニストとして開発され，不眠症治療薬として使用されている。いままでよく使われていたベンゾジアゼピン系薬物とは異なる作用機序をもち，より生理的な睡眠をもたらすことができる薬物として期待されている。今回，ラメルテオンのより効果的な臨床治療の対象・方法を検討するために，われわれが外来・病棟治療で奏効した症例をケースシリーズとして報告した。症例は若年者例4例（行動起因性睡眠不足症候群3例，概日リズム障害・睡眠相後退型1例），高齢者例5例（精神生理性不眠症2例，せん妄3例）であった。検討の結果，ラメルテオンの好適症例としては，①生活リズムの乱れによる不眠・睡眠リズム障害，②身体合併症を有し薬物忍容性の低い高齢者の不眠，③高齢者のせん妄，などが挙げられると考えられた。

せん妄には、過活動型せん妄と低活動型せん妄があり、どちらも患者の生命予後に影響 ..

10 年前と比べると，緩和ケアで使用する薬剤は格段に増えた．この数年もやはり，新薬が次々と投入されている．今回の特集では，この数年間に新規に認可を受けた緩和ケアで使用する薬剤についてまとめた．

執筆者は，薬剤について詳しいのはもちろんのこと，がん緩和医療に携わっている経験が多い方にお願いをし，その薬剤のがん緩和ケアでの応用について詳しく述べていただいた．

薬剤の説明では，「今までの薬剤と比べて何が新しいのか」をまとめていただいたあと，症例に沿って薬剤の使用方法や使用中の観察項目の注意点を具体的に述べていただいた．最後に，その薬剤を「使いこなす」ためのポイントを，医師のみならず，看護師や薬剤師にとっても役立つように執筆をお願いした．

扱った薬剤は，オピオイドとして，医療用麻薬指定を受けておらず導入薬として期待されているトラマドール，日本で開発発売が先行する1 日用経皮吸収型フェンタニル，非オピオイド鎮痛薬・鎮痛補助薬として，わが国でも国際的に推奨されている高用量投与が認められたアセトアミノフェン，神経障害性疼痛の標準治療薬の1 つであるガバペンチンの誘導体であるプレガバリン，SNRI（セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬）として神経障害性疼痛に対する効果が示唆されているデュロキセチンを取り上げた．

制吐薬としては，抗がん治療の制吐対策を一新しつつあるアプレピタント・パロノセトロン，抗精神病薬・抗うつ薬であるがセロトニン受容体への作用をもつことでがん患者の制吐にも有望であるオランザピンとミルタザピンを挙げた．

向精神薬の新規薬剤としては，抗うつ薬のセルトラリンに加えて，メラトニン誘導体で睡眠リズム障害の治療薬としてせん妄や高齢者の不眠などへの応用が期待されるラメルテオンと，低活動性・混合性せん妄への応用が期待されるアリピプラゾールについて取り上げた．

最後に，最近相次いで開発された排尿障害治療薬について取り上げた．本特集が，常に新しい知見を取り入れて，患者さんの苦痛が緩和されることに役立てばと思う．

せん妄予防には MT1 と MT2 に対するより高い親和性が関係

ラメルテオンとは、メラトニン受容体に作用する不眠症治療薬で、近年はせん妄の発症抑制についての有効性も報告されている薬です。
せん妄とは、おもに高齢者に突然発症する精神機能障害で、時間や場所がわからなくなる見当識障害、注意力や思考力の低下、錯乱、幻覚や錯覚、感情の変動や人格の変化など、様々な症状が起こります。せん妄を発症するはっきりした原因はわかっていませんが、入院や手術、がんなどの重症疾患が引き金になることがあります。
なかでも、手術をきっかけに発症する術後せん妄は手術成績や治療成績に影響するだけでなく、看護や介護に携わる人の負担も増大させます。現在、せん妄の治療薬としては、抗精神病薬が用いられていますが、発症抑制に有効性や安全性のエビデンスが確立された薬はないのが現状です。
「ラメルテオン経口投与療法」は、術後せん妄の発症抑制に対するラメルテオンの内服の有効性と安全性について、ラメルテオンを投与する場合と、有効成分を含まない薬を投与する場合との割り付けを無作為に行って検証します。
対象となるのは65歳以上のがん患者で、全身麻酔による手術と術後5日間以上の入院が予定されている患者です。説明後、同意を得られた患者を無作為に振り分け、ラメルテオン（または有効成分を含まない薬）を1日1回1錠（8mg）、術前4～8日前から術後4日目まで、就寝前に内服、あるいは鼻から胃まで管を通して投与します。
本技術により、高齢者の術後せん妄の発症割合が少なくなることが期待されます。

ビツール酸系薬の退薬によるせん妄は、一般的なせん妄と治療法が異なって ..

この多機関共同研究で培った手段を、高齢人口の増加に伴い一般病院で大きな関心事になっているせん妄の研究に適用したのが日本総合病院精神医学会のDELIRIA-Jである。2011年から活動を始めて11年目になる。特にせん妄に伴う睡眠覚醒サイクル障害の回復・維持の視点から、メラトニンおよびオレキシン神経伝達に介入してせん妄予防を薬理学的に実現する領域で成果を上げている。

メラトニンやメラトニン受容体作動薬（ラメルテオン）、オレキシン受容体拮

【Implication】
主要評価項目であるICU滞在期間は4.56 days (2.10-7.07 d) vs 5.86 days (2.97-14.16 d)p = 0.082と有意差はなかったが、多重線形回帰分析では有意差を認めた（P＝0.028)。副次評価項目のせん妄発症割合は24.4% (11/45) vs 46.5% (20/43) (p = 0.044; odds ratio, 2.69 [1.09-6.65])、せん妄期間は0.78 vs 1.40 d; p = 0.048、ICU死亡は6.7% (3/45）vs 7.5%（3/43）であった。
この研究ではランダム表の生成方法と運用方法が不明、隠蔽化が未記載、マスキングが確実に行われたか不明、2年間で98人しかスクリーニングされず選択バイアスの可能性、ソフトエンドポイン、群間差が大きくランダム化に失敗している可能性などrisk of biasが高い。主要評価の解析もVIFの報告がなく、過剰適合している可能性があり、結果の信頼性は低いと解釈した。
この研究では主要項目の結果はnegativeであったが、メラトニン分泌低下患者へのメラトニンの補充というコンセプトは有望な仮説だと考えている。現在主要評価項目をせん妄発症割合とした、メラトニンによるせん妄の予防効果を検証する多施設二重盲検プラセボ対照群RCTであるPro-MEDIC研究が進行中で、2019/3月に終了予定である。この結果をみて、ICU患者へのメラトニン製剤の使用の判断をするつもりである。
ROB評価をしつこく行ったが、この研究はpilot研究的位置づけの研究であり、そもそも多くの突っ込みをすること事態にはあまり意義はないかもしれない。むしろ、RCTのしづらい日本においてこのような研究が行われたことに個人的には感銘を受けた。昨年のDESIRE研究に引き続き、日本人研究者からのRCTの報告は若手研究者のモチベーションを上げる材料であり、研究者らには賞賛を送りたい。主要評価項目であるICU滞在期間は4.56 days (2.10-7.07 d) vs 5.86 days (2.97-14.16 d)p = 0.082と有意差はなかったが、多重線形回帰分析では有意差を認めた（P＝0.028)。副次評価項目のせん妄発症割合は24.4% (11/45) vs 46.5% (20/43) (p = 0.044; odds ratio, 2.69 [1.09-6.65])、せん妄期間は0.78 vs 1.40 d; p = 0.048、ICU死亡は6.7% (3/45）vs 7.5%（3/43）であった。
この研究ではランダム表の生成方法と運用方法が不明、隠蔽化が未記載、マスキングが確実に行われたか不明、2年間で98人しかスクリーニングされず選択バイアスの可能性、ソフトエンドポインであること、群間差が大きくランダム化に失敗している可能性などrisk of biasが高い。主要評価の解析も過剰適合性、多重共線性の問題がありそうで結果の信頼性は低いと解釈した。過剰適合性の対処としてモデルに組み込む因子を減らし、VIFを報告した上で結論を出したほうが良いと考える。また不十分なマスキングとソフトエンドポイントではRCTといえど結果の信頼性が低い。せっかくのRCTなのでマスキングの評価（マスキングのモニタリング、剤形や重さの統一、どの時点で粉砕するかなど）と実際の退室状況を記述すべきであると思う。
この研究では主要項目の結果はnegativeであったが、メラトニン分泌低下患者へのメラトニンの補充というコンセプトは有望な仮説だと考えている。現在主要評価項目をせん妄発症割合とした、メラトニンによるせん妄の予防効果を検証する多施設二重盲検プラセボ対照群RCTであるPro-MEDIC研究が進行中で、2019/3月に終了予定である。この結果をみて、ICU患者へのメラトニン製剤の使用の判断をするつもりである。
ROB評価をしつこく行ったが、この研究はpilot研究的位置づけの研究であり、そもそも多くの突っ込みをすること事態にはあまり意義はないかもしれない。むしろ、RCTのしづらい日本においてこのような研究が行われたことに個人的には感銘を受けた。昨年のDESIRE研究に引き続き、日本人研究者からのRCTの報告は若手研究者のモチベーションを上げる材料であり、研究者らには賞賛を送りたい。

Clinical Question：在宅高齢心不全患者のせん妄について考える

メラトニン・オレキシン神経伝達を視点にしたせん妄予防，治療，病態評価の総合研究